休，宋金刚以残部精兵两万出城西列阵与李世民决战。李世民派遣秦琼、程咬金、李积攻打阵北，翟长孙、秦武通攻打阵南，与宋军交战后假装后退。等宋金刚来追之时，李世民亲率精骑冲杀其后军，结果宋金刚大败而逃，尉迟恭等人献出介休、永安二城降唐。

美良川击败尉迟敬德，秦琼立功最多，李渊赐给秦琼金瓶，并慰劳秦琼说：“你不顾妻儿远道而来投奔我，如今又立下这样的大功，我的肉都可以割下来给你吃，更何况是赏赐一些仆婢和财帛呢。”于是，拜秦琼为秦王府右三统军，平灭宋金刚后，又赏赐秦琼黄金百斤、杂彩六千段，加封上柱国。

李世民率军进逼洛阳攻打王世充，每以秦琼为先锋，征讨洛阳期间，李世民挑选了一只千余人的精锐骑兵部队，命其身穿黑衣玄甲，分为左右队，由秦琼、程知节、尉迟敬德、翟长孙四人分别统领，每次作战时亲自率领作为前锋使用，所向披靡攻无不克，敌人十分畏惧。

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夏王窦建德与王世充结盟，率生力军十几万驰援洛阳，李世民留下李元吉等人继续围困洛阳，亲率秦琼等将领分兵前往虎牢关抵御窦建德。李世民留战马千余匹于黄河北岸放牧，让窦建德以为唐军草料将尽，诱其出击，次日清晨，窦建德全军自板渚出牛口列阵，逼近汜水向唐军挑战。李世民按兵不出，暗中召回战马，待到正午窦军士兵疲惫阵型骚乱才率军东涉汜水冲击敌阵，恰逢窦建德朝会群臣，军中一度慌乱，但稍作退却后很快发起反击。诸军混战中，秦琼、程咬金、史大奈、宇文歆等人随李世民凿穿窦军大阵，来到敌阵后方展开唐军旗帜，令窦军误以为己方已败，军心涣散下大败溃逃，最终窦建德被俘，王世充绝望之下也出城投降。破窦建德之战，秦琼率数十名精锐骑兵率先冲破窦军大阵，战后获封翼国公，又获赏赐黄金百斤、帛七千段。

窦建德被斩首，其旧将惧怕唐朝报复，于是拥立刘黑闼为王起兵造反，半年之内收复了窦建德昔日所有领土。秦琼随李世民前往河北平叛，在刘黑闼进军洺水途中，秦琼率军于列人将其击破，最终刘黑闼失败后，秦琼又被赏赐了许多物资。

秦琼参与玄武门事变，随李世民诛杀李建成、李元吉，事后被拜为左武卫大将军，食实封七百户。后来秦琼经常生病，每逢病时就对人说：“我戎马一生，历经大小战斗二百余阵，屡受重伤，前前后后流的血能都有几斛多，怎么会不生病呢！”秦琼病死，被追赠为徐州都督，陪葬昭陵，李世民特意下令在秦琼墓前造石人马，用以彰显秦琼的战功，改封为胡国公，命阎立本画秦琼等二十四名功臣的画像挂入凌烟阁，以供自己怀念，后人景仰。

民间过年时贴门神的习俗由来已久，即在过年的时候在自家门上贴上秦琼与尉迟恭的画像，据传，唐朝开国年间，泾河龙王为了和一个算卜先生打赌，结果犯了天条，罪该问斩。玉帝任命魏征为监斩官，泾河龙王为求活命，向唐太宗求情。太宗答应了，到了斩龙的那个时辰，便宣召魏征与之对弈，没想到魏征下着下着，打了一个盹儿，就魂灵升天，将龙王斩了。龙王抱怨太宗言而无信，日夜在宫外呼号讨命，太宗告知群臣，大将秦叔宝奏道：愿同尉迟敬德戎装立门外以待，太宗应允，那一夜果然无事。太宗因不忍二将辛苦，遂命巧手丹青，画二将真容，贴于门上，后代人相沿下来。于是，这两员大将便成为千家万户的守门神了，其中执锏者即是秦琼，执鞭者是尉迟敬德，这个典故是小说西游记里的重要情节。

《隋唐演义》、《说唐》等文学作品中的秦琼，形象与历史上秦琼大不一样，小说里秦琼是山东历城县一名马快班头，擅长使用双锏，远近闻名，人送绰号“小孟尝”。在执行公务时结识单雄信、王伯当、徐茂功等绿林好汉，阴差阳错救了李渊一家，被李